赵晓智医生的科普号

Keynote-426研究：Pembrolizumab联合阿西替尼对比舒尼替尼治疗局部进展或转移肾细胞:Pembrolizumab是默克公司开发的PD-1抑制剂，2014年FDA批准上市，成为首个FDA批准的PD1抑制剂，目前被FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌以及所有高微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤。2018年在我国上市，目前在我国获批的适应症只有黑色素瘤。Pembrolizumab联合阿西替尼的Ib期临床研究曾经引起巨大的轰动，其客观有效率高达73%，应该说是目前所有肾癌一线治疗方案中客观有效率最高的组合，因此III期临床研究结果的公布是本次ASCO-GU会议最受期待的研究之一。Keynote-426研究共纳入了861例进展期肾癌患者，按照1：1随机分入Pembrolizumab联合阿西替尼联合治疗组和舒尼替尼单药治疗组。两组患者的基线情况一致，值得关注的是该研究纳入了30%的低风险组患者，60%的患者PD-L1表达阳性。研究结果提示：Pembro+Axi治疗组患者中位PFS15.1月，而舒尼替尼对照组患者中位PFS 11.1月，风险比HR0.69,两组有显著性差异。联合治疗组客观反应率ORR达到了59.3%，远高于单药治疗组的35.7%，其中完全缓解率达5.8%。两组患者的中位生存时间都没有达到，12个月生存率两组有显著的差异。如火如荼的肿瘤免疫治疗确实给患者带来极大的希望，其最重要的优势能延长生存时间，同时能实现肿瘤的完全缓解。目前免疫联合靶向以及联合免疫治疗的完全缓解率已经达到甚至超越了细胞因子时代风险极高的大剂量IL-2治疗方案，无疑给晚期肾癌患者带来了更多的生存的希望，我们也进一步期待该研究最终生存数据。作者最后对该研究做了展望，不同于Nivo联合Ipi的方案，对中高危患者超越了舒尼替尼的治疗，Pembro联合Axi的方案在各IMDC分组均超越了舒尼替尼。因此，该方案应该成为新的进展期透明细胞癌的一线治疗方案。该研究的结果已经在线发表于最新一期的新英格兰杂志。JAVELIN Renal 101研究（亚组分析）：Avelumab联合阿西替尼对比舒尼替尼治疗进展期肾癌的三期临床研究Avelumab是由辉瑞和默克共同开发的针对PD-L1靶点的免疫治疗药物，2017年已经被美国FDA批准用于治疗默克尔细胞癌和膀胱癌。Avelumab联合阿西替尼的Ib期临床研究JAVELINRenal 100最早在2017年ASCO会议报道，因此被FDA授予突破性疗法认定。在去年的ESMO会议上，Avelumab联合阿西替尼的三期临床研究JAVELIN Renal 101公布引起极大的轰动，联合治疗组客观反应率高达51%，PD-L1表达阳性患者客观反应率高达55.2%，超过了以往所有的单药靶向组的数据。本次会上主要对JAVELINRenal101研究数据做了亚组的分析。该研究纳入886例未经治疗的进展期透明细胞癌，1:1随机分为Avelumab联合阿西替尼治疗组和舒尼替尼治疗组，研究主要终点为PFS和OS。在去年的ESMO会议上，MSKCC的Motzer教授报告了该研究的主要结果，其中Ave+Axi联合治疗组客观反应率达到了51.4%，而PD-L1表达阳性的亚组客观反应率高达55%，远高于舒尼替尼对照组的25.7%和25.5%。联合治疗组中位PFS13.8个月，而对照组仅8.4个月。客观反应率和PFS均有非常显著的差异。而在今年的ASCO-GU会议上，主要对数据进行了进一步的亚组的分析，后续治疗情况以及有效性，以及安全性。从入组患者的基线数据来看。JAVELINRenal101研究纳入了21%的低风险组病人，以及60%左右的PD-L1阳性患者。相较与Keynote-426 研究，本研究纳入的低危患者减少约10%，这可能也是最终PFS和客观反应率数据低于Pembro+Axi的主要原因。从IMDC分组统计数据来看，最值得关注的低危组，联合治疗的效果依然非常好，其PFS还没有实现，联合治疗降低了患者肿瘤进展的风险。其他相关因素的亚组分析也提示肿瘤组织PD-L1阳性表达，原发灶切除，无吸烟病史以及低BMI指数均为保护性因素，对选择治疗方案和指导治疗中有一定的帮助。联合治疗组进展的患者对后续治疗仍然有效，同时联合治疗的中位治疗反应时间窗也比舒尼替尼组长4个月。最后，研究者对该研究的亚组分析做了小结。JAVELIN Renal101研究证实，Avelumab联合阿西替尼能够显著延长患者的PFS，提高客观反应率。其治疗效果不受PD-L1表达的限制，而且在各个风险亚组中患者都能获益。在后续治疗中，联合治疗组肿瘤控制效果仍优于舒尼替尼。最终的生存数据值得期待。因此，结合JAVELIN Renal 101和Keynote-426研究结果，对于IMDC低危患者，免疫治疗联合靶向治疗应该是未来的趋势，对于IMDC中高危患者，免疫联合靶向和联合免疫目前都显著优于舒尼替尼单药，但是两者孰优孰劣目前还很难说，需要等待两个研究的最终的生存数据与CheckMate-214的最终生存数据来比较，从完全缓解率的角度看，Nivo+Ipi的联合方案完全缓解率达到了11%，目前处于领跑状态。

减瘤性肾切除一直以来存在争议，2018年公布的CARMENA研究，是一项比较单纯舒尼替尼治疗与减瘤性肾切除后舒尼替尼序贯治疗的非劣效随机对照研究，结果提示单纯靶向治疗不劣于减瘤性肾切除序贯靶向治疗，总体生存方面，单纯靶向治疗甚至好于减瘤性肾切除后靶向治疗。CARMENA研究结果公布后，晚期肾癌减瘤手术的必要性遭到了巨大的质疑，本次ASCO-GU会议也分别邀请泌尿外科医生和肿瘤内科医生分别对减瘤性肾切除的必要性和时机进行了讨论。首先是来自MSKCC 的 Paul Russo代表泌尿外科医生发表了观点：细胞因子时代，两项减瘤性肾切除的随机对照研究均证实减瘤手术能改善患者的生存。转移性肾癌的表现呈现巨大的个体差异，从无症状到症状严重需要急诊干预，有些转移病灶可以观察数月至数年没有明显进展，因此，选择合适的患者进行治疗最为关键。MSKCC、Cleveland以及MD Anderson相继提出各自的评分系统来预测进展期肾癌患者的预后。Heng's/IMDC评分（系统包括了KPS评分，血红蛋白，中性粒细胞计数，中性粒细胞，血钙以及诊断到转移的时间6个参数）在靶向治疗时代最被认可，也广泛用于晚期肾细胞的临床研究对患者进行分层级亚组分析。SEER数据库统计了在靶向治疗时代2478例减瘤性肾切除的患者，总的来说，患者预后不良的因素越多，从减瘤性肾切除手术中获益越少。研究结果提示从SEER数据库和IMDC数据库的总体分析也清楚的看到，患者总体上还是能从减瘤性肾切除手术中获益的，因此减瘤性肾切除的患者人群的选择以及减瘤性肾切除的时机选择才是关键。Paul Russo同时也指出了CARMENA研究的一些设计和实施中的问题，总的来说包括以下几点，首先，CARMENA研究仅完成了78%的患者入组计划，且跨度超过了8年，欧洲79个中心参加了这个研究，平均每个中心每年只贡献了0.7个病人，而与此同时MSKCC单中心完成了189例的减瘤性肾切除。其次也是最重要的，该研究43%的患者是MSKCC评分poor risk组，而先前多项回顾性研究均证实对该组病人不适合行减瘤性肾切除，MSKCC以及MDACC均将预后不良患者作为减瘤性肾切除的排除标准。在研究中，减瘤手术组有17.7%的患者各种原因没有接受靶向治疗，而16.9%的靶向治疗组在后续又接受了减瘤性肾切除术。此外，舒尼替尼在研究设计时时最为有效的一线治疗药物，随着近年来免疫治疗的兴起以及一些一线免疫治疗以及免疫联合靶向治疗的研究结果公布，显然舒尼替尼已经不是当前肾癌最佳的一线治疗方案。MSKCC在2018年的AUA上报道，该中心370例减瘤性肾切除患者中位生存时间达到了36个月，在靶向治疗时代，患者的中位生存时间达到了40.9月，而与此同时CARMENA研究的减瘤手术组患者的中位生存时间仅有13.9个月，显然不能代表当今肾癌治疗的现状。最后，Paul Russo做了个总结，减瘤性肾切除是进展期肾癌患者的重要治疗手段，可以实现局部瘤控，不能因为CARMENA研究的结果而放弃对患者进行减瘤性肾切除，对于预后不良的患者不宜立即采用减瘤性肾切除，对于系统治疗反应良好的患者，可以考虑减瘤性肾切除。经过合适的病例选择，晚期肾细胞癌减瘤性肾切除结合全身治疗可以实现40个月左右的中位生存。接下来来自Dana-Farber 肿瘤中心的 Lauren Christine Harshman从肿瘤内科医生的角度发言：Dr.Harshman并没有直接针对减瘤肾切除的必要性进行回击，而是避其锋芒，从减瘤性肾切除的时机入手，强调应该先进行系统治疗，再进行下一步的治疗决策，强调从整体出发如何改善患者的生存。从SEER数据库可以看到， 即使在靶向治疗的时代，晚期肾癌患者5年的生存率仅有11.6%，如何提高晚期肾癌的生存时间仍是严峻的考验。CARMENA研究确实存在设计的不足，没有分析靶向治疗后的减瘤性肾切除对患者预后的影响，同时由于新的药物和手段的出现，舒尼替尼不能代表当今肾癌治疗的最佳药物。因此，除了采用不同治疗药物之外，对于晚期肾细胞癌治疗的策略可能更加重要，SURTIME研究设计的初衷就是希望解答系统治疗和减瘤性手术孰先孰后的问题。很可惜，SURTIME研究由于入组标准设计过于严格，造成入组远远没有达到预期目标。不过，从早期的结果来看，支持先做系统治疗的观点。因此，CARMENA研究给大家带来的最重要的信息，并不是不要做减瘤性肾切除，而是不要在系统治疗前立即进行减瘤性肾切除。但对于一些情形，还是应该首先推荐减瘤性肾切除，比如经过评估可以完全切除肿瘤、能缓解症状或减轻副瘤综合征、非透明细胞癌以及转移灶可以局部治疗的寡转移肾癌可以优先考虑减瘤性肾切除。

来自德国汉诺威医学院的Viktor Grunwald等人在2016年的European Urology杂志上发表了一篇关于转移性肾细胞癌（mRCC）患者病灶缩小程度和患者预后相关性的文章。该研究用辉瑞公司数据库2749例用舒尼替尼，索拉非尼，阿西替尼，替西罗莫司，或替西罗莫司和α干扰素治疗的mRCC患者的2期和3期临床试验中汇总的数据进行分析。根据靶向治疗后肿瘤主要病灶最大直径总和的缩小百分比进行分组，分为-100%~-60%, -60%~-30%, -3~0%, 0~+20%, ≥+20%共五组，结果采用Kaplan-Meier曲线计算，相关性通过Cox回归进行评估，测量了肿瘤缩小，总生存（OS），无进展生存（PFS）。结果：肿瘤主要病灶缩小60％或更多发生在大约10％的患者，该组中位OS达到了54.5个月。而OS随着病灶缩小程度的降低稳定下降（分别为26.4，16.6，10.4和7.3个月）。该相关性在按治疗药物，一线/二线和患者一般状况分层时仍然存在。Cox比例回归分析证实了肿瘤主要病灶缩小与预后的相关性（危险比0.29，95％置信区间0.22-0.39; P<0.001）。该研究是mRCC的第一个也是最大的最佳肿瘤治疗反应的分析，证明了病灶缩小程度是mRCC一个独立的预后因素。

2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。Lenvatinib是新近研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年获批用于难治性分化型甲状腺癌的治疗。Lenvatinib用于治疗晚期肾细胞癌的获批是基于Lenvatinib、依维莫司联合用药的临床2期试验结果（205研究）—相比依维莫司单一用药，Lenvatinib、依维莫司联合用药可延长患者无进展生存期（PFS），提高患者客观应答率和总生存率（OS）。205研究结果显示，Lenvatinib、依维莫司联合用药组(n = 51)患者中位PFS为14.6个月，依维莫司单一用药组(n = 50)患者中位PFS为5.5个月；风险比[HR] 0.37。相比单一用药组，联合用药组患者疾病进展或死亡风险可降低63%。联合用药组客观应答率为37% ，单一用药组为6%联合用药组患者OS为25.5 个月 ，单一用药组为15.4个月，(HR 0.67)。联合用药组副作用显著高于单一用药组，联合用药组因不良反应药物减量或停药的患者占89%，单一用药组占54%。最常见的不良反应有：腹泻，乏力，关节痛/肌痛，食欲不振，呕吐，恶心，口腔炎/口腔炎症，高血压，外周性水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难，皮疹，体重减轻，出血性事件和蛋白尿。Lenvatinib联合依维莫司是FDA批准的首个也是唯一一个成功治疗晚期肾细胞癌的联合用药方案，可同时抑制酪氨酸激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白—过去几十年来晚期肾癌治疗的主要作用靶标。

来自美国加州大学圣地亚哥分校的Zachary Hamilton等在2016年的BJU International杂志上发表了一篇关于血小板计数的改变判断靶向药物治疗转移性肾细胞癌反应的文章，主要评估了治疗前后血小板计数变化（ΔPlt）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的反应的关系。该研究多中心回顾性地分析了从2005年5月-2014年8月接受TKI治疗的mRCC患者。 ΔPlt被后定义为第一个周期治疗后的血小板计数减去治疗前的血小板计数。 RECIST标准用于定义部分反应（PR），病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。患者分为两个亚组，血小板计数稳定/增加（+ΔPlt）和下降（-ΔPlt）。结果用Kaplan-Meier分析总生存（OS），多因素分析（MVA）用来分析与PD相关的危险因素。结果：对115名mRCC的患者进行了分析，+ΔPlt 19名（16.6％），-ΔPlt 96名（83％）。更多+ΔPlt的患者卡氏评分<80< span="">（42.1％vs.14.6％，P =0.005），>2处转移（78.9％vs.51％，p=0.041）。更多+ΔPlt的患者有疾病进展（PD）（89.4％vs.-ΔPlt 19.1％，P<0.001< span="">）；病情稳定（SD）/ 部分反应（PR）在-ΔPlt的患者中更多（80.9％vs.+ΔPlt 10.6％，P<0.001< span="">）。多因素分析证明存在+ΔPlt（OR=5.36，P<0.001< span="">），卡氏评分<80< span="">（OR=2.96，P =0.002），> 2处转移（OR=1.87，p值=0.013），是疾病进展（PD）的危险因素。Kaplan-Meier分析显示+ΔPlt与-ΔPlt相比有较低的5年总生存率（23％vs.53％，p<0.0001< span="">）。+ΔPlt预测疾病进展（PD）的敏感性48.6％，特异性为97.4％。因此，-ΔPlt的患者可能对TKI治疗反应更好，并有更长的总生存率。+ΔPlt高于基线对初始TKI治疗后疾病进展（PD）有较高的特异性。

来自Princess Margaret癌症中心的Arnoud J.Templeton等在2016年的European Urology杂志上发表了一篇关于中性/淋巴细胞比值（NLR）的改变作为对转移性肾细胞癌靶向治疗反应的预测和患者预后预测的标志物的文章，主要研究了转移性肾癌患者靶向治疗前基线NLR和靶向治疗过程中的NLR。该研究回顾性地分析了1199例来自国际转移性肾细胞癌数据库和4350例来自12项前瞻性随机对照试验的接受靶向治疗的转移性肾癌患者。对基线NLR和6（±2）周后的NLR进行了检测，在第8周时进行分析，以探索相对NLR变化对总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和客观缓解率的预后价值。结果：较高的基线NLR与较短的OS和PFS相关（危害比[HR]= 1.69 [95％{CI} = 1.46-1.95]以及1.30[95％CI =1.15-1.48]）。与没有变化相比较（降低<25< span="">％至增加<25< span="">％，参考），NLR在第6周时增加25-50%以及>75％，与较差的OS相关（HR = 1.55 [95％CI = 1.10-2.18]和2.31 [95％CI = 1.64-3.25]），也与较差的PFS相关（HR = 1.46 [95％CI = 1.04-2.03]，1.76 [95％CI = 1.23-2.52]），还与客观缓解率降低有关（优势比=0.77 [95％CI = 0.37-1.63]和0.24 [95％CI = 0.08-0.72]）。相比之下，减少25-50％与预后改善有关。该结果在4350例的验证队列得到证实。因此，靶向药物治疗早期，NLR降低提示患者预后较好，而升高提示患者的可能预后不良。

南京鼓楼医院泌尿外科在2015年的Journal of Urology杂志上发表了一篇关于R.E.N.A.L.，PADUA和C-index评分在预测腹腔镜下肾肿瘤射频消融术的围术期结果和并发症的比较的

南京鼓楼医院泌尿外科在2015年的International Urology and Nephrology杂志上发表了一篇关于PADUA评分系统在预测腹腔镜下肾肿瘤冷冻消融并发症中的应用的文章。该研究共收集了2007年1月至2013年4月间的95例用LCA治疗的肾肿瘤。肾肿瘤根据PADUA指数分为低度（6-7），中度（8-9），和高度复杂（10-13）三组。比较三组间的人口统计学、围手术期变量和并发症发生率。中转开放，失血量＞100毫升，肿瘤破裂，和不完全消融被视为术中并发症（IOCs）。所有的术后并发症（POCs）用Clavien-Dindo系统分级。并发症的风险用单因素和多因素Logistic回归分析进行了评估。结果：LCA过程中估计失血量与PADUA评分有关。有17例（17.9％）发生IOCs和20例（21.1％）发生POCs。失血（> 100毫升）是最常见的IOC，发生在10名（10.5％）患者中。对于POC，有15例（15.8％）发生轻微并发症（Clavien 1-2）和5例（5.3％）发生主要并发症（Clavien 3a）。PADUA评分高级别与IOC和POC发生率的增加显著相关。PADUA评分是POC的独立预测因素，中度和高度PADUA评分的患者与评分低的患者相比分别有超过六倍和17倍更高的风险。因此研究表明，PADUA评分系统是预测行腹腔镜下肾冷冻消融的患者围手术期并发症的有效评估工具。

南京鼓楼医院泌尿外科的纪长威等在2016年的Urologia Internationalis杂志上发表了一篇关于T1a期肾肿瘤患者腹腔镜下射频消融长期随访结果文章，比较了临床T1a期（cT1a）肾肿瘤

南京鼓楼医院泌尿外科的纪长威等在2011年的Urology杂志上发表了一篇名为腹腔镜下肾癌射频消融：106个病人32个月的平均随访结果的文章，总结了该中心腹腔镜下射频消融术（RFA）治疗肾癌患者的经验。该研究分析了2006年2月至2008年3月间接受腹腔镜下RFA的106名患者（74名男性和32名女性，年龄范围：25-81岁），106例肾肿瘤（肿瘤最大径：0.9-5.5厘米）。在手术7天后行初始的对比增强CT检查，并在3个月，6个月和每6个月进行后续的CT评估。在每次CT检查的同时也进行血肌酐的测定。结果:平均随访时间为32个月（范围：12-48）。所有的106例肿瘤在RFA之前都进行了活检，其中90例诊断为肾细胞癌（RCC）（84.90％）。有1例不完全消融,1例影像学下局部复发而之后通过肾切除标本的病理分析证实没有癌细胞。肿瘤局部控制率为98.1％（104/106）。 在90例RCC中，无病生存率为97.8％（88/90）；肿瘤特异性和总存活率均为100％。术后没有发生死亡或肾功能衰竭。因此结果表明，腹腔镜下射频消融术对小的肾肿瘤是安全的，与部分肾切除术和经皮射频消融术后效果相当。但仍需要进一步的研究和更长的随访时间来证实其结果。